Neurodegeneration aufhalten - Teil 1/3

In diesem dreiteiligen Blog-Beitrag gehe ich darauf ein, wie sich neurodegenerative Prozesse verhindern lassen. Teil 1 beschäftigt sich mit einer der Hauptursachen von Neurodegeneration - der Proteinfaltungsstörung.

Proteinfaltungsstörungen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen. Um dies zu verstehen, ist es wichtig, die Prozesse der Proteinbiosynthese, Faltung und Qualitätskontrolle sowie die Funktion von molekularen Chaperonen zu betrachten.

1. Proteinbiosynthese und Faltung

Proteine werden in der Zelle durch den Prozess der Translation aus mRNA synthetisiert. Nach der Synthese müssen die Polypeptidketten korrekt in ihre spezifische dreidimensionale Struktur gefaltet werden, um ihre biologische Funktion ausüben zu können. Diese Faltung wird durch die Aminosäuresequenz des Proteins und durch die zelluläre Umgebung beeinflusst.

2. Entstehung von Proteinfaltungsstörungen

Proteinfaltungsstörungen können durch verschiedene Faktoren verursacht werden:

- Genetische Mutationen: Veränderungen in der DNA können zu fehlerhaften Aminosäuresequenzen führen, die die korrekte Faltung des Proteins beeinträchtigen.

- Umweltfaktoren: Stressbedingungen wie Hitze, pH-Veränderungen oder oxidativer Stress können die Faltung von Proteinen stören.

- Überproduktion von Proteinen: Eine erhöhte Syntheserate kann das Faltungssystem der Zelle überlasten.

- Alterungsprozesse: Mit zunehmendem Alter nimmt die Effizienz der zellulären Qualitätskontrollmechanismen ab.

´3. Konsequenzen von Proteinfaltungsstörungen

Fehlgefaltete Proteine können sich aggregieren und unlösliche Ablagerungen bilden, wie beispielsweise Amyloidfibrillen oder andere oligomere Strukturen. Diese Aggregationen sind toxisch für Zellen und können folgende Effekte haben:

- Störung zellulärer Funktionen: Aggregierte Proteine können Enzyme hemmen, Signalwege blockieren oder Organellen schädigen.

- Erhöhung des zellulären Stresses: Fehlgefaltete Proteine aktivieren Stressantworten wie den unfolded protein response (UPR), die, wenn sie chronisch aktiviert wird, zur Zelltod führen kann.

- Verlust von Proteinfunktion: Funktionell wichtige Proteine verlieren ihre Aktivität, was zu weiteren zellulären Dysfunktionen führt.

4. Verbindung zur Neurodegeneration

Neuronen sind besonders anfällig für Proteinfaltungsstörungen aus mehreren Gründen:

- Lange Lebensdauer: Neuronen haben eine lange Lebensdauer und sind weniger in der Lage, beschädigte Proteine effektiv zu ersetzen.

- Hohe Stoffwechselaktivität: Der hohe Bedarf an Proteinsynthese und -faltung erhöht das Risiko von Fehlern.

- Spezialisierte Funktionen: Viele neurodegenerative Erkrankungen sind mit spezifischen Proteinen verbunden, deren Fehlfaltung direkt die neuronale Funktion beeinträchtigt (z.B. Amyloid-β in Alzheimer, α-Synuclein in Parkinson).

Langfristig führen die Ansammlungen von fehlgefalteten Proteinen und die daraus resultierenden zellulären Dysfunktionen zum Verlust von Neuronen und zur fortschreitenden Verschlechterung der Gehirnfunktionen, wie es bei Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) beobachtet wird.

5. Rolle der Chaperone

Molekulare Chaperone sind Proteine, die eine entscheidende Rolle bei der korrekten Faltung anderer Proteine spielen und die Proteinhomöostase (Proteostasis) in der Zelle aufrechterhalten. Ihre Hauptfunktionen umfassen:

- Assistenz bei der Faltung: Chaperone wie Hsp70, Hsp90 und andere Helferproteine binden an neu synthetisierte oder teilweise gefaltete Proteine, um deren korrektes Falten zu fördern und Fehlfaltungen zu verhindern.

- Verhinderung von Aggregationen: Chaperone können aggregierte Proteine erkennen und daran hindern, sich weiter zu verklumpen, indem sie die Proteine entweder neu falten oder für den Abbau markieren.

- Transport und Degradation: Sie transportieren fehlgefaltete Proteine zu den Abbausystemen der Zelle, wie dem Proteasom oder dem Autophagosom, um deren Eliminierung zu gewährleisten.

6. Chaperone und Neurodegeneration

In neurodegenerativen Erkrankungen kann das Chaperonensystem überlastet oder selbst dysfunktional werden:

- Überlastung der Chaperone: Eine hohe Menge an fehlgefalteten Proteinen kann die Kapazität der Chaperone übersteigen, wodurch Aggregationen nicht mehr effektiv verhindert werden können.

- Veränderung der Chaperonefunktion: Modifikationen oder Mutationen in Chaperonen können deren Fähigkeit zur Unterstützung der Proteinfaltung beeinträchtigen.

- Alterungsbedingter Rückgang der Chaperonaktivität: Mit dem Alter nimmt die Expression und Funktion der Chaperone ab, was die Zellen anfälliger für Proteinfaltungsstörungen macht.

Ein effektives Chaperonensystem ist somit essentiell, um die Ansammlung von toxischen Proteinen zu verhindern und die neuronale Gesundheit zu erhalten. Therapeutische Ansätze, die die Funktion der Chaperone verbessern oder ihre Expression erhöhen, werden daher intensiv erforscht, um neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln oder deren Fortschreiten zu verlangsamen.

Zusammenfassung

Proteinfaltungsstörungen entstehen durch Fehler in der Synthese und Faltung von Proteinen, oft verursacht durch genetische Mutationen, Umweltfaktoren oder altersbedingte Veränderungen. Diese Fehlfaltungen führen zur Bildung toxischer Proteinaggregate, die neuronale Funktionen beeinträchtigen und letztlich zur Neurodegeneration führen. Molekulare Chaperone spielen eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung von Fehlfaltungen und Aggregationen, sowie beim Abbau beschädigter Proteine. Eine Überlastung oder Dysfunktion des Chaperonensystems kann die Anfälligkeit für neurodegenerative Erkrankungen erhöhen.

Chaperon-Aktivität erhöhen

Die Chaperon-Aktivität, insbesondere die von Hitzeschockproteinen wie Hsp70 und Hsp90, kann durch verschiedene Maßnahmen erhöht werden. Hier sind einige Ansätze, die zur Steigerung der Aktivität dieser Chaperone beitragen können:

1. Hitzestress (Heat Shock): Die Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen ist eine der bekanntesten Methoden, um die Expression von Hsp70 und Hsp90 zu steigern. Dies aktiviert den Hitzeschockfaktor 1 (HSF1), der die Transkription von Hitzeschockproteinen induziert.

2. Kalorienrestriktion: Studien zeigen, dass Kalorienrestriktion die Expression von Hitzeschockproteinen erhöhen kann, indem sie zelluläre Stressantworten moduliert und die allgemeine Zellgesundheit verbessert.

3. Bestimmte Nährstoffe und Supplemente:

- Polyphenole: Verbindungen wie Resveratrol und Quercetin können die Expression von Hsp70 und Hsp90 fördern.

- Glutamin: Diese Aminosäure ist ein Substrat für die Synthese von Hitzeschockproteinen und kann deren Aktivität unterstützen.

- Curcumin: Es wird berichtet, dass Curcumin die Expression von Hsp70 erhöht und die Aktivität von Hsp90 moduliert.

4. Pharmakologische Induktoren: Es gibt bestimmte Substanzen, wie Geranylgeranylacetone (GGA), die als Hitzeschockprotein-Induktoren wirken und die Produktion von Hsp70 steigern können.

5. Übung und körperliche Aktivität: Regelmäßiges körperliches Training kann eine moderate Stressantwort in Zellen auslösen, die zur Hochregulierung von Hitzeschockproteinen wie Hsp70 führt.

6. Kalteschockantwort: Kältereize, ähnlich wie Hitzeschocks, können zur Erhöhung der Chaperon-Aktivität führen, indem sie einen milden Stress in den Zellen erzeugen.

7. Rote-Licht-Therapie: Einige Studien deuten darauf hin, dass die Bestrahlung mit bestimmten Wellenlängen des Lichts (z.B. im roten oder nah-infraroten Bereich) die Hitzeschockproteine aktivieren kann ( HIER ist meine Geräteempfehlung).

8. Hormesis: Das Prinzip der Hormesis beschreibt, dass subletale Dosen von Stressoren (wie leichte Toxine oder Strahlung) die zelluläre Abwehr stärken können, einschließlich der Hochregulierung von Hsp70 und Hsp90.

Durch die gezielte Anwendung dieser Maßnahmen kann die Aktivität von Chaperonen wie Hsp70 und Hsp90 gesteigert werden, was potenziell die Proteinhomöostase und die allgemeine zelluläre Gesundheit unterstützt.

Teil 2 folgt in den kommenden Tagen

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